Новые цели для лечения COVID-19 найдены учеными

Потенциальную стратегию предотвращения опасного для жизни воспаления, повреждения легких и органной недостаточности разработали эксперты Детской исследовательской больницы Сент-Джуда.

Команда ученых во главе с Тирумала-Деви Каннеганти определили лекарства после того, как обнаружили, что гипервоспалительный иммунный ответ, связанный с COVID-19, приводит к повреждению тканей и полиорганной недостаточности у грызунов, запуская процесс гибели воспалительных клеток. Исследователи подробно описали, как работает сигнальный путь гибели воспалительных клеток, что помогло найти потенциальные методы лечения, нарушающие этот процесс.

Каннеганти говорит: «Понимание путей и механизмов, управляющих этим воспалением, имеет решающее значение для разработки эффективных стратегий лечения.  Наши результаты дают такое понимание. Мы также определили специфические цитокины, которые активируют пути гибели воспалительных клеток и имеют значительный потенциал для лечения COVID-19 и других опасных заболеваний, включая сепсис».

Инфекция вируса SARS-CoV-2, которым заразились несколько десятков миллионов людей по всему миру,  характеризуется повышенным уровнем цитокинов в крови. Эти небольшие белки секретируются в основном иммунными клетками, чтобы обеспечить быстрый ответ на ограничение вируса. Некоторые цитокины также вызывают воспаление.

Фраза цитокиновый шторм использовалась для описания резко повышенных уровней цитокинов в крови и других иммунных изменений, которые также наблюдались при новом коронавирусе, сепсисе и воспалительных заболеваниях, таких как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH). Но конкретные пути, которые инициируют цитокиновый шторм и последующее воспаление, повреждение легких и органную недостаточность при COVID-19 и других заболеваниях, были неясны. Клеточные и молекулярные механизмы, которые полностью определяют цитокиновый шторм, также отсутствовали.

Каннеганти с колегами сосредоточилась на наборе наиболее высоких цитокинов у пациентов с COVID-19. Ученые показали, что ни один цитокин не вызывает гибель клеток врожденного иммунитета. Затем исследователи попробовали 28 комбинаций цитокинов и обнаружили только один дуэт, вызывал форму воспалительной гибели клеток, ранее описанную как ПАНоптоз. Цитокины представляют собой фактор некроза опухоли (TNF)-альфа и интерферон (IFN) -гамма. ПАНоптоз — это уникальный тип гибели клеток, в котором сочетаются три различных пути их гибели — пироптоз, апоптоз и некроптоз. Паноптоз вызывает воспаление за счет гибели клеток, что приводит к высвобождению большего количества цитокинов и воспалительных молекул.

Исследователи показали, что блокирование отдельных путей гибели клеток было неэффективным для остановки этого процесса, вызванной TNF-альфа и IFN-гамма. Более пристальный взгляд на белки, составляющие эти пути, выявил несколько, включая каспазу-8 и STAT1, которые необходимы для PANоптоза в ответ на эти цитокины. Удаление этих белков блокировало PANоптоз в клетках врожденного иммунитета, называемых макрофагами.

Поскольку TNF-альфа и IFN-гамма вырабатываются во время COVID-19 и вызывают гибель воспалительных клеток, исследователи задались вопросом, несут ли эти цитокины ответственность за клинические проявления и смертельные эффекты заболевания. Они обнаружили, что комбинация TNF-альфа и IFN-гамма вызвала повреждение тканей и воспаление, которые отражают симптомы COVID-19, а также быструю смерть.

Нейтрализующие антитела против TNF-альфа и IFN-гамма в настоящее время используются для лечения воспалительных заболеваний. Ученые обнаружили, что лечение этими антителами защищает мышей от смерти, связанной с инфекцией SARS-CoV-2, сепсисом, HLH и цитокиновым шоком.

«Полученные данные связывают гибель воспалительных клеток, вызванную TNF-альфа и IFN-гамма, с COVID-19. Результаты также предполагают, что методы лечения, нацеленные на эту комбинацию цитокинов, являются кандидатами для быстрых клинических испытаний для лечения не только коронавируса, но и ряда других заболеваний, связанных с цитокиновым штормом», добавил Каннеганти.

«Мы раскрыли главную загадку цитокинового шторма, охарактеризовав критические факторы, ответственные за запуск этого процесса, и нашли уникальную комбинированную терапию с использованием существующих препаратов, которую можно применять в клинике для спасения жизней», заключили авторы.

Leave a Reply

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *